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( 一 ) 抗菌藥物的概念

1 ．抗菌藥物：指對病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素和化學(xué)合成的藥物。

2 ．抗生素：微生物在其代謝過程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產(chǎn)物。抗生素分子量小，低濃度就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。

 

( 二 ) 抗菌藥物的作用機(jī)制

1 ．抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成；

2 ．損傷細(xì)胞膜的功能，增加細(xì)胞膜的通透性；

3 ．抑制蛋白質(zhì)的合成；

4 ．抑制核酸 (DNA ， RNA) 合成．

 

( 三 ) 細(xì)菌耐藥性的概念

遺傳學(xué)上把細(xì)菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。

1 ．固有耐藥：固有耐藥性指細(xì)菌對某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細(xì)菌稱為天然耐藥性細(xì)菌，其耐藥基因來自親代，由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上，具有種屬特異性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預(yù)測。

2 ．獲得耐藥：獲得耐藥性指細(xì)菌 DNA 的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型。耐藥性細(xì)菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因，作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化。可發(fā)生于染色體 DNA 、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因，也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。

在原先對藥物敏感的細(xì)菌群體中出現(xiàn)了對抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。獲得耐藥性大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個(gè)因素：藥物使用的劑量、細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。

(1) 染色體突變：所有的細(xì)菌群體都會發(fā)生自發(fā)的隨機(jī)突變，頻率很低，其中有些突變賦予細(xì)菌耐藥性；

(2) 可傳遞的耐藥性：可傳遞耐藥性傳播的形式有 R 質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子；

① R 質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移：細(xì)菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。多數(shù)細(xì)菌的質(zhì)粒具有傳遞和遺傳交換能力，細(xì)菌質(zhì)粒能在細(xì)胞中自我復(fù)制，并隨細(xì)菌分裂穩(wěn)定地傳遞給后代，能在不同細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。

②轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性：轉(zhuǎn)座子 (Tn) 又名跳躍基因，是比質(zhì)粒更小的 DNA 片段，可在染色體中跳躍，實(shí)現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，使宿主細(xì)胞失去對抗菌藥物的敏感性。

③整合子與多重耐藥：整合子是移動性 DNA 序列，可捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_(dá)單位，整合子在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散中起到重要的作用。同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個(gè)耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上，介導(dǎo)多重耐藥。

 

( 四 ) 細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制

1 ．產(chǎn)生鈍化酶使抗菌藥物失效

鈍化酶是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素的 β - 內(nèi)酰胺酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的氨基糖苷類鈍化酶。

2 ．藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變 -- 抗菌藥不易與細(xì)菌結(jié)合

導(dǎo)致與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結(jié)合，對抗生素不再敏感，這種改變使抗生素失去作用位點(diǎn)和親和力降低，但細(xì)菌的生理功能卻正常。如青霉素結(jié)合蛋白改變導(dǎo)致對β - 內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥。

3 ．抗菌藥物的滲透障礙 -- 藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)

細(xì)菌細(xì)胞壁的障礙和／或外膜通透性的改變將嚴(yán)重影響抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部到達(dá)作用靶位發(fā)揮抗菌效能，耐藥屏蔽也是耐藥的一種機(jī)制。如細(xì)菌生物被膜是細(xì)菌為適應(yīng)環(huán)境而形成的，可保護(hù)細(xì)菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。又如細(xì)胞膜上微孔缺失時(shí)，亞胺培南不能進(jìn)入胞內(nèi)而失去抗菌作用。銅綠假單胞菌對抗生素的通透性比其他 G 一菌差是該菌對多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。

4 ．主動外排機(jī)制 -- 藥物被泵出菌體外

已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細(xì)菌外膜上有特殊的藥物主動外排系統(tǒng)，藥物主動外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動外排耐藥機(jī)制與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)。

 

( 五 ) 細(xì)菌耐藥性的防治原則

1 ．合理使用抗菌藥物

(1) 制定抗生素用藥常規(guī)，教育醫(yī)務(wù)工作者和病人規(guī)范化用藥，供臨床選用抗菌藥物參考；

(2) 嚴(yán)格根據(jù)適應(yīng)證選用抗菌藥物；

(3) 病人用藥前應(yīng)盡可能進(jìn)行病原學(xué)檢測，并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，作為調(diào)整用藥的參考；

(4) 按藥物的藥動學(xué)特性，制定合理的用藥方案；

(5) 用藥療程應(yīng)盡量縮短，一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意采用多種抗菌藥物聯(lián)合；

(6) 嚴(yán)格掌握抗菌藥物的局部應(yīng)用、預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合用藥，避免濫用。

2 ．嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度

對耐藥菌感染的患者應(yīng)隔離，防止耐藥菌的交叉感染。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)定期檢查帶菌情況，以免傳播醫(yī)院內(nèi)感染。

3 ．加強(qiáng)藥政管理

(1) 加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性的檢測，建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)，掌握本地區(qū)、本單位重要致病菌和抗菌藥物的耐藥性變遷資料，及時(shí)提供臨床信息；

(2) 必須規(guī)定抗菌藥物憑處方供應(yīng)；

(3) 農(nóng)牧業(yè)應(yīng)盡量避免供臨床應(yīng)用的抗菌藥物作為動物生長促進(jìn)劑或用于牲畜的治療，以避免對醫(yī)用抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性；

(4) 細(xì)菌耐藥性一旦產(chǎn)生后，采用輪休、交替用藥，在停用有關(guān)藥物一段時(shí)期后敏感性有可能逐步恢復(fù)。

4 ．研發(fā)新抗菌藥物

根據(jù)細(xì)菌耐藥性的機(jī)制及其與抗菌藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系，改造化學(xué)結(jié)構(gòu)，使其具有耐酶特性或易于透入菌體。

尋找和研制具有抗菌活性，尤其對耐藥菌有活性的新抗菌藥物；同時(shí)針對耐藥菌產(chǎn)生的鈍化酶，尋找有效的酶抑制劑。

5 ．破壞耐藥基因

隨著細(xì)菌基因組研究的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)通過破壞耐藥基因可使細(xì)菌恢復(fù)對抗菌藥物的敏感性。耐藥性質(zhì)粒在細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和傳播方面占有重要的地位，可篩選用于人體的質(zhì)粒消除劑或防止耐藥性轉(zhuǎn)移的藥物。