2012年衛生高級職稱考試考點講析 微生物學·細菌的耐藥性
發布時間：2012-02-10 共1頁
( 一 ) 抗菌藥物的概念
1 ．抗菌藥物：指對病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預防和治療細菌性感染的藥物，包括抗生素和化學合成的藥物。
2 ．抗生素：微生物在其代謝過程中產生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產物。抗生素分子量小，低濃度就能發揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。
( 二 ) 抗菌藥物的作用機制
1 ．抑制細菌細胞壁的合成；
2 ．損傷細胞膜的功能，增加細胞膜的通透性；
3 ．抑制蛋白質的合成；
4 ．抑制核酸 (DNA ， RNA) 合成．
( 三 ) 細菌耐藥性的概念
遺傳學上把細菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。
1 ．固有耐藥：固有耐藥性指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細菌稱為天然耐藥性細菌，其耐藥基因來自親代，由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上，具有種屬特異性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預測。
2 ．獲得耐藥：獲得耐藥性指細菌 DNA 的改變導致其獲得耐藥性表型。耐藥性細菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因，作用方式為接合、轉導或轉化。可發生于染色體 DNA 、質粒、轉座子等結構基因，也可發生于某些調節基因。
在原先對藥物敏感的細菌群體中出現了對抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區別。獲得耐藥性大多由質粒介導，但亦可由染色體介導的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。影響獲得耐藥性發生率有三個因素：藥物使用的劑量、細菌耐藥的自發突變率和耐藥基因的轉移狀況。
(1) 染色體突變：所有的細菌群體都會發生自發的隨機突變，頻率很低，其中有些突變賦予細菌耐藥性；
(2) 可傳遞的耐藥性：可傳遞耐藥性傳播的形式有 R 質粒、轉座子和整合子；
① R 質粒的轉移：細菌中廣泛存耐藥質粒，質粒介導的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。多數細菌的質粒具有傳遞和遺傳交換能力，細菌質粒能在細胞中自我復制，并隨細菌分裂穩定地傳遞給后代，能在不同細菌間轉移。
②轉座子介導的耐藥性：轉座子 (Tn) 又名跳躍基因，是比質粒更小的 DNA 片段，可在染色體中跳躍，實現菌間基因轉移或交換，使結構基因的產物大量增加，使宿主細胞失去對抗菌藥物的敏感性。
③整合子與多重耐藥：整合子是移動性 DNA 序列，可捕獲外源基因并使之轉變為功能性基因的表達單位，整合子在細菌耐藥性的傳播和擴散中起到重要的作用。同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個耐藥基因又可出現在不同的整合子上，介導多重耐藥。
( 四 ) 細菌耐藥性的生化機制
1 ．產生鈍化酶使抗菌藥物失效
鈍化酶是耐藥菌株產生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結構使其失去活性，如分解青霉素的 β - 內酰胺酶或改變氨基糖苷類抗生素結構的氨基糖苷類鈍化酶。
2 ．藥物作用靶位的結構和數量改變 -- 抗菌藥不易與細菌結合
導致與抗生素結合的有效部位發生變異，影響藥物的結合，對抗生素不再敏感，這種改變使抗生素失去作用位點和親和力降低，但細菌的生理功能卻正常。如青霉素結合蛋白改變導致對β - 內酰胺類抗生素親和力極低導致耐藥。
3 ．抗菌藥物的滲透障礙 -- 藥物不易進入菌體內
細菌細胞壁的障礙和／或外膜通透性的改變將嚴重影響抗生素進入細菌內部到達作用靶位發揮抗菌效能，耐藥屏蔽也是耐藥的一種機制。如細菌生物被膜是細菌為適應環境而形成的，可保護細菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。又如細胞膜上微孔缺失時，亞胺培南不能進入胞內而失去抗菌作用。銅綠假單胞菌對抗生素的通透性比其他 G 一菌差是該菌對多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。
4 ．主動外排機制 -- 藥物被泵出菌體外
已發現數十種細菌外膜上有特殊的藥物主動外排系統，藥物主動外排使菌體內抗菌藥濃度下降，難以發揮抗菌作用導致耐藥，主動外排耐藥機制與細菌的多重耐藥性有關。
( 五 ) 細菌耐藥性的防治原則
1 ．合理使用抗菌藥物
(1) 制定抗生素用藥常規，教育醫務工作者和病人規范化用藥，供臨床選用抗菌藥物參考；
(2) 嚴格根據適應證選用抗菌藥物；
(3) 病人用藥前應盡可能進行病原學檢測，并進行藥敏試驗，作為調整用藥的參考；
(4) 按藥物的藥動學特性，制定合理的用藥方案；
(5) 用藥療程應盡量縮短，一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意采用多種抗菌藥物聯合；
(6) 嚴格掌握抗菌藥物的局部應用、預防應用和聯合用藥，避免濫用。
2 ．嚴格執行消毒隔離制度
對耐藥菌感染的患者應隔離，防止耐藥菌的交叉感染。醫務人員應定期檢查帶菌情況，以免傳播醫院內感染。
3 ．加強藥政管理
(1) 加強細菌耐藥性的檢測，建立細菌耐藥監測網，掌握本地區、本單位重要致病菌和抗菌藥物的耐藥性變遷資料，及時提供臨床信息；
(2) 必須規定抗菌藥物憑處方供應；
(3) 農牧業應盡量避免供臨床應用的抗菌藥物作為動物生長促進劑或用于牲畜的治療，以避免對醫用抗菌藥物產生耐藥性；
(4) 細菌耐藥性一旦產生后，采用輪休、交替用藥，在停用有關藥物一段時期后敏感性有可能逐步恢復。
4 ．研發新抗菌藥物
根據細菌耐藥性的機制及其與抗菌藥物結構的關系，改造化學結構，使其具有耐酶特性或易于透入菌體。
尋找和研制具有抗菌活性，尤其對耐藥菌有活性的新抗菌藥物；同時針對耐藥菌產生的鈍化酶，尋找有效的酶抑制劑。
5 ．破壞耐藥基因
隨著細菌基因組研究的進展，人們發現通過破壞耐藥基因可使細菌恢復對抗菌藥物的敏感性。耐藥性質粒在細菌耐藥性的產生和傳播方面占有重要的地位，可篩選用于人體的質粒消除劑或防止耐藥性轉移的藥物。