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第十章 藥物制劑穩(wěn)定性

一、概述

(一)研究藥物制劑穩(wěn)定性的目的和意義

穩(wěn)定性是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，也是確定藥物制劑使用期限的主要依據(jù)。

藥物制劑穩(wěn)定性一般包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個(gè)方面。

(二)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)研究藥物的降解速度與濃度的關(guān)系可用式(12-1)表示。(12-1) 式中，dC/dt是降解速度;k是反應(yīng)速度常數(shù);C是反應(yīng)物濃度;n是反應(yīng)級(jí)數(shù)。

n=0為零級(jí)反應(yīng);n=1為一級(jí)反應(yīng);n=2為二級(jí)反應(yīng)，反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來(lái)闡明反應(yīng)物濃度對(duì)反應(yīng)速度影響的大小。

(1)零級(jí)反應(yīng)：反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)

(2)一級(jí)反應(yīng)：反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的一次方成正比，其濃度與時(shí)間的關(guān)系為：(12-3)

(三)溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響

反應(yīng)溫度越高，藥物的降解速度也就越快。

(四)藥物穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)

分解10%所需的時(shí)間(即t0.9)或(有效期)。

二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑

藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，其降解反應(yīng)也不一樣，水解和氧化是藥物降解的兩個(gè)主要途徑。其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)，在某些藥物中也有發(fā)生。有時(shí)一種藥物還可能同時(shí)產(chǎn)生兩種或兩種以上的反應(yīng)。

1.水解

(1)酯類(包括內(nèi)酯)

(2)酰胺類(包括內(nèi)酰胺)

2.氧化

(1)酚類

(2)烯醇類

三、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法

(一)影響藥物制劑降解的處方因素和穩(wěn)定化方法

1.pH值的影響

2.廣義酸堿催化

3.溶劑的影響

4.離子強(qiáng)度的影響

5.加入表面活性劑

6.處方中賦形劑和附加劑

(二)影響藥物制劑降解的環(huán)境因素和穩(wěn)定化方法

1.溫度

2.光線

3.空氣(氧)的影響

(3)防止氧化的措施

1)配液時(shí)使用新鮮煮沸放冷的注射用水。

2)在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)?

3)加入抗氧劑

4.金屬離子的影響

可加入螯合劑

5.濕度和水分的影響

6.包裝材料的影響

(三)藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法

1.改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝

(1)制成固體制劑

(2)制成微囊或包合物

(3)采用粉末直接壓片或干法制粒壓片

(4)采用包衣工藝

2.制成穩(wěn)定的衍生物

制成難溶性鹽、酯類、酰胺類或高熔點(diǎn)衍生物，可增加其穩(wěn)定性。

引入另一種載體基團(tuán)(或與另一母體藥物結(jié)合)形成一種新的化合物，這種化合物在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，釋放出母體藥物而呈現(xiàn)療效。

四、固體藥物制劑的穩(wěn)定性

1.固體藥物制劑穩(wěn)定性的一般性特點(diǎn)

2.固體藥劑的晶型變化與穩(wěn)定性的關(guān)系

同一藥物的不同晶型簡(jiǎn)單分為穩(wěn)定型和亞穩(wěn)型。穩(wěn)定型熔點(diǎn)高，化學(xué)穩(wěn)定性好，但溶解度和溶出速度較低;亞穩(wěn)型熔點(diǎn)和化學(xué)穩(wěn)定性較低，但溶解度和溶出速度較高。無(wú)定型的分子間力更弱，常有較低的熔點(diǎn)、密度和硬度，更高的溶解度和溶出速度。

3.固體藥劑的吸濕

具有水溶性的藥物粉末在相對(duì)較低濕度環(huán)境時(shí)一般吸濕量較少，但當(dāng)相對(duì)濕度提高到某一值時(shí)，吸濕量急劇增加，此時(shí)的相對(duì)濕度稱為臨界相對(duì)濕度(CRH)。CRH越小越易吸濕，反之，則不易吸濕。(控制生產(chǎn))

幾種水溶性藥物混合后，其吸濕性有如下特點(diǎn)：“混合物的CRH約等于各藥物CRH的乘積，與各組分的比例無(wú)關(guān)。水不溶性藥物的吸濕性在相對(duì)濕度變化時(shí)，具有加和性。

五、藥物穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法

穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供了科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。

(一)影響因素試驗(yàn)

影響因素試驗(yàn)包括強(qiáng)光照射試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)和高濕度試驗(yàn)。

pH值與氧及其他條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。

(二)加速試驗(yàn)

1.常規(guī)試驗(yàn)法

此項(xiàng)試驗(yàn)是在溫度(40±2)℃、相對(duì)濕度(75±5)%的條件下放置6個(gè)月。

2.經(jīng)典恒溫法

預(yù)測(cè)藥物有效期，經(jīng)常采用經(jīng)典恒溫法。Arrhenius指數(shù)定律：(12-8)

其對(duì)數(shù)形式為：(12-9)

式中：k：降解反應(yīng)的速度常數(shù);E：藥物的活化能;R：氣體常數(shù);T：絕對(duì)溫度;A：頻率因子。

設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)溫度，求對(duì)應(yīng)的反應(yīng)速度常數(shù)，做曲線，找出相應(yīng)溫度的K值，代入下列公式，求t(12-10)

(三)長(zhǎng)期試驗(yàn)

1.實(shí)驗(yàn)方法

長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件(溫度(25±2)℃，相對(duì)濕度(60±10)%)下放置12個(gè)月，其目的為制定藥物的有效期提供依據(jù)。