2018初級藥師資格考試《相關專業知識》復習講義第三章（5）
發布時間：2018-01-02 共1頁
(三)熱原(熟練掌握)
熱原：是微生物產生的內毒素。大多數細菌都能產生，致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌所產生的熱原。真菌甚至病毒也能產生熱原。
熱原的組成：熱原是微生物產生的一種內毒素，它存在于細菌的細胞膜和固體膜之間。內毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質所組成的復合物，其中脂多糖是內毒素的主要成分，具有特別強的熱原活性。因而大致可以認為內毒素=熱原=脂多糖。
熱原的性質：
①耐熱性：一般說來，熱原在600C加熱1小時不受影響，1000C也不會發生熱解，在1800C3~4小時，2500C30~45分鐘或6500C1分鐘可使熱原徹底破壞。
②濾過性：熱原體積小，約在1~5nm之間，故一般濾器均可通過，即使微孔濾膜，也不能截留;但活性炭可以吸附熱原。
③水溶性：熱原能溶于水。
④不揮發性：熱原本身不揮發，但在蒸餾時，往往可隨水蒸氣霧滴帶入蒸餾水，故應設法防止。
⑤其它：熱原能被強酸、強堿所破壞，也能被強氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所破壞，超聲波也能破壞熱原。
例：對熱原的性質描述正確的是
A反滲透法不能除去熱原
B可用活性炭吸附除去熱原
C不耐強酸、強堿、強氧化劑
D有一定耐熱性、不溶于水
E可以濾過并且具有不揮發性
答案BCE
熱原污染的途徑：
①從溶劑中帶入：這是注射劑出現熱原的主要原因。主要是配制藥液用的注射用水，故應使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用。藥典規定供配制用的注射用水必須在配制后12h內使用。
②從原料中帶入
③從容器、用具、管道和裝置等帶入
④從臨床使用時所用器具帶入
熱原的除去方法：
①高溫法：對于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，于2500C加熱30分鐘以上，可以破壞熱原。
②酸堿法：玻璃容器皿、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或氫氧化鈉處理，可將熱原破壞
③吸附法：常用的吸附劑有活性炭，活性炭對熱原有較強的吸附作用，同時有助濾脫色作用。常用量為0.1%~0.5%。此外還可用活性炭與白陶土合用除去熱原。
④離子交換法：國內有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原。
⑤凝膠濾過法：國內有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無熱原去離子水。
⑥反滲透法：用反滲透法通過三醋酸纖維膜除去熱原。
⑦超濾法：也能除去熱原。
⑧其他方法：采用二次以上濕熱滅菌法，或適當提高滅菌溫度和時間，處理含有熱原的葡萄糖或甘露醇注射液也能得到熱原合格的產品。微波也可破壞熱原。
熱原檢查法：家兔法: 體內熱原試驗法.(中國藥典規定熱原用此法檢查);
鱟試劑法: 體外熱原試驗法，其原理是利用鱟的變形細胞溶解物與內毒素間的凝膠反應。特別適用于不能用家兔法檢驗的品種，如放射性藥物和腫瘤抑制劑等。(操作簡單、對革蘭陰性菌以外的內毒素不夠靈敏，目前不能完全代替家兔法)
(四)注射劑的制備
1注射劑的工藝流程與環境要求
注射劑的工藝流程 包括原敷料和容器的前處理、稱量、注射液的配制、濾過、灌封、滅菌、檢漏、質量檢查、印字包裝等步驟。
無菌無熱原、澄明度
對環境潔凈度的要求 ：
1)容器的干燥、滅菌應在控制區內進行;冷卻應在潔凈區內進行。
2)注射液的精濾、灌裝、封口也應在潔凈區內進行。
3)可滅菌的產品可在控制區操作。
環境區域劃分為：潔凈區和控制區。潔凈區潔凈度級別為10000級或100級?？刂茀^潔凈度級別為>10萬級或10萬級。
潔凈室的氣流形式：層流和亂流。
層流：空氣流以平行線的方式流動,不易碰撞結成大粒子，無死角。常用于100級的潔凈區。
2.原敷料的準備
原料(附加劑)實際用量=(原料(附加劑)理論用量×成品標示量百分數)/原料(附加劑)實際含量
3.注射劑的容器及處理
安瓿的種類和式樣
容器要求：
玻璃容器的處理方法(掌握)：
安瓿的檢查：物理、化學、裝藥試驗
安瓿的切割與圓口
安瓿的洗滌：用離子交換水或0.5%醋酸水溶液灌瓶蒸煮，使瓶內灰塵等雜質洗滌干凈、玻璃表面的硅酸鹽水解、微量的游離堿和金屬鹽溶解。
設備：噴淋式安瓿洗滌機組、氣水噴射式安瓿洗滌機組、超聲波安瓿洗滌機組
干燥與滅菌：120℃~140℃烘箱內干燥;需無菌操作或低溫滅菌的安瓿在180℃干熱滅菌1.5小時。大生產多采用隧道式烘箱，紅外線加熱，200℃左右。
3.注射液的配制與濾過(熟練掌握)
(1) 投料
(2)配液：濃配及稀配
(3)濾過
濾過是指用多孔性介質(濾過介質、濾材)，使固-液或固-氣混合物分離的一種操作。濾過是藥劑中的一項基本操作，用于液體藥劑的除雜質、除沉淀、除細菌、空氣的凈化及除去溶劑。由于注射劑有微粒要求，過濾顯得尤為重要。濾過是保證注射液澄明的關鍵操作。
濾過機理與影響因素
1.濾過機理
1)介質濾過
(1)表面(篩析)截留作用 粒徑大于濾過介質孔徑的固體粒子被截留在濾過介質的表面。常用的篩析作用的濾過介質有微孔濾膜、超濾膜、反滲透膜等。
(2)深層截留作用 粒徑小于濾過介質孔徑的固體粒子在濾過過程中進入到介質的內部，被截留在介質的深層而分離的作用。如砂濾棒、垂熔玻璃濾器、石棉濾過板等遵循深層截留作用機理。
2)濾餅濾過 固體粒子聚集在濾過介質的表面之上，濾過的攔截作用主要由所沉積的濾餅起作用。
2.濾過的影響因素 濾過的壓力、藥液的粘度、濾過介質的孔徑、濾餅中的毛細管半徑與長度等
操作壓力越大，率速越快;孔徑越窄，阻力越大，率速越慢;濾過速度與濾器的表面積成正比;粘度越大，率速越慢;率速與毛細管長度成反比
3.提高過濾速度的措施
1)改變壓力 采用加壓或減壓的方法
2)降低藥液粘度 趁熱濾過
3)加入助濾劑 減少濾材的毛細孔堵塞。常用的助濾劑有活性炭、紙漿、硅藻土等。
4)更換濾材或動態濾過 減小濾渣的阻力
5)先粗濾再精濾 濾過時先用孔徑大的濾過介質(如濾紙、棉、綢布、尼龍布、滌綸布、砂濾棒等)濾過，再用孔徑小的濾過介質(如垂熔玻璃、微孔薄膜等)濾過。
濾過裝置
普通漏斗：適用于少量液體制劑的預濾。
砂濾棒 ：價廉易得，濾速快，適用于大生產中粗濾;砂濾棒對藥液的吸附性強，難以清洗。
國產主要有硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒。硅藻土濾棒質地疏松，適用于粘度高、濃度大的藥液;多孔素瓷濾棒質地致密，適用于低粘度的藥液。
垂熔玻璃濾過器：
1)特點 優點：化學性質穩定，對藥液pH值無影響;濾過時不脫渣，無吸附作用;易清洗，可熱壓滅菌。缺點：價格高，脆而易破。使用后要用水抽洗，并以1%～2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理。
2)按形狀分類 濾棒、濾球和漏斗。
3)規格 是按濾板孔徑大小來劃分的，有1~6號。6號孔徑最小，在2μm以下，可用于濾菌;4號多用于減壓或加壓過濾，3號多用于常壓過濾。3號和4號垂熔玻璃濾過器常用于注射液的二級濾過(精濾)。
板框式壓濾機：過慮面積大，可在各種壓力下使用?？捎糜谡承源?、濾餅可壓縮的各種物料，特別適用于含少量微粒的待濾液。多用于預濾。裝配和清洗麻煩，容易滴漏。
微孔濾膜濾過器：
1)特點 微孔濾膜的孔徑小而均勻，對微粒的截留能力強;空隙率大，阻力小，濾速快;無介質脫落;不影響藥液的pH值;吸附性小;濾膜用后棄去，不會產生交叉污染。主要缺點是易堵塞、易破碎。藥液需經粗濾和精濾后才可用微孔濾膜濾過，使用前需做完整性檢查。(主要用于藥液的終端過濾)
2)應用 微孔濾膜的孔徑在0.0025~14μm范圍內，孔徑不同則用途不同。
(1)需要熱壓滅菌的水針劑、輸液的濾過，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔徑的濾膜;
(2)用于熱敏性藥物的除菌濾過，如胰島素、輔酶A、ATP、細胞色素C、血清蛋白、丙種球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔徑的濾膜;
(3)微孔濾膜針頭濾過器，用于靜脈注射，防止微粒或細菌注入體內;
(4)菌檢。一般用0.45um.
